Det tumorhemmende genet TET2 er suspendert i en stor andel tilfeller av akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) hos barn, ifølge en ny studie fra Linköpings universitet. Forskerne viser at det suspenderte genet kan slås på igjen ved behandling med et eksisterende stoff, 5-azacytidin. Funnene, publisert i tidsskriftet PNAS, antyder at 5-azacytidin kan tjene som en målrettet behandling for ALL hos barn.
-T-celle akutt lymfoblastisk leukemi (T-ALL) er en ødeleggende sykdom for de berørte barna og for deres familier. Ett av fem barn overlever ikke. Det overordnede målet med forskningen min er at alle barn skal bli kurert. Vår oppdagelse kan bane vei for kliniske studier av 5-azacytidin som en ny behandling for denne sykdommen, som vi ennå ikke forstår så godt. Jo flere behandlingsmuligheter vi har for T-ALL, desto større er sjansene for å beseire denne aggressive formen for kreft, sier Colm Nestor, universitetslektor ved Institutt for biomedisinsk og klinisk vitenskap, BKV, ved Linköpings universitet, som har ledet studere.
Et av kjennetegnene på kreftceller er at de har mistet sin mobilidentitet. Det er som om de har glemt at de for eksempel må være en levercelle, hjernecelle eller immuncelle. En av årsakene til dette tapet av identitet er at gener som skal være aktive i en bestemt celletype har blitt slått av, mens andre gener har blitt aktivert feil. Slå på og av av gener styres av det som kalles epigenetiske modifikasjoner i form av små kjemiske grupper som slås på eller fjernes fra DNA. En slik epigenetisk modifikasjon er DNA -metylering. Det har lenge vært kjent at DNA -metyleringsmønstre ofte er avvikende i kreftceller. Legemidler som endrer DNA -metylering er derfor interessante som mulige behandlinger.
Forskerne bak den nåværende studien var interessert i et enzym som fjerner metylering fra DNA, TET2. Genet som koder for TET2 -enzymet blir ofte endret av mutasjoner i voksne leukemier. Slike skadelige mutasjoner i TET2 er imidlertid svært sjeldne hos T-ALL hos barn. Forskerne lurte derfor på om funksjonen til TET2 påvirkes på annen måte ved leukemi hos barn. Ved analyse av genuttrykket i kreftcellene fra over 300 pasienter med T-ALL, fant forskerne at TET2-genet var slått av i de fleste tilfeller.
Det viste seg at TET2 -genet ofte ble stengt ved metylering. Forskerne testet derfor behandling av dyrkede tumorceller med et stoff som fjerner DNA-metylering, 5-azacytidin. Legemidlet brukes til å behandle visse leukemier hos voksne.
– Vi fant ut at en type T-ALL-celle, hvis DNA ser ut til å ha mange metyleringer, er mer følsom for stoffet azacytidin enn andre celler som ikke har mye metylering. Legemidlet kan faktisk reaktivere suspendert TET2 ved å fjerne metylering fra genet, så dette kan være en målrettet behandling i noen tilfeller. Vi tror at azacytidin kan ha en dobbel effekt i disse cellene, ved at både stoffet i seg selv og TET2 dreper kreftceller ved å demetylere DNA, sier Colm Nestor.
Siden 5-azacytidin allerede er godkjent som et stoff, håper forskerne at veien fra prekliniske funn i forskningslaboratorier til behandling av barn med T-ALL kan være kortere med dette stoffet sammenlignet med å utvikle helt nye legemidler.
– Cytostatika er utbredt og virker på mange pasienter, men de dreper også friske celler og kan forårsake alvorlige bivirkninger. Målrettet behandling derimot, fungerer bare på en liten andel pasienter, men er veldig spesifikk. Vi vil ha et arsenal av medisiner for de pasientene som får tilbakefall eller hvis kreft ikke reagerer på cellegift, sier Colm Nestor.
Forskningen er fortsatt på et tidlig stadium. LiU -forskere fortsetter nå med studier for å finne ut effekten av å aktivere TET2 i disse kreftcellene. Et annet spørsmål er om 5-azacytidin også kan fungere som en målrettet behandling for andre kreftformer. Forskerteamet håper at deres oppdagelse vil inspirere andre forskere til å teste behandlingen i kliniske studier.
-Det at vi kan bruke 5-azacytidin målrettet mot TET2-tap gir meg håp om at denne behandlingen kan hjelpe T-ALL-pasienter i fremtiden, sier Maike Bensberg, doktorgradsstudent ved Linköpings universitet og en av forskerne bak studien.
Studien er finansiert med støtte fra blant annet Cancer Foundation, Childhood Cancer Foundation, Swedish Research Council og Joanna Cocoza Foundation.
Kilde: Linköpings universitet
